CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Aryzalera, 5 mg, tabletkiAryzalera, 10 mg, tabletkiAryzalera, 15 mg, tabletkiAryzalera, 20 mg, tabletkiAryzalera, 30 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg lub 30 mg arypiprazolu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

5 mg, tabletki: 29,94 mg laktozy w tabletce (w postaci jednowodnej)10 mg, tabletki: 60 mg laktozy w tabletce (w postaci jednowodnej)15 mg, tabletki: 89,83 mg laktozy w tabletce (w postaci jednowodnej)20 mg, tabletki: 120,09 mg laktozy w tabletce (w postaci jednowodnej)30 mg, tabletki: 180,01 mg laktozy w tabletce (w postaci jednowodnej)

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

5 mg, tabletki: niebieskie, okrągłe tabletki ze ściętymi krawędziami, z możliwymi ciemniejszymi i jaśniejszymi plamkami (średnica: 5 mm, grubość: 1,4 - 2,4 mm)

10 mg, tabletki: jasnoróżowe, prostokątne tabletki z możliwymi ciemniejszymi i jaśniejszymiplamkami i nadrukowanym na jednej stronie symbolem ,,A10’’ (długość: 8 mm, szerokość: 4,5 mm,grubość: 2,1 - 3,1 mm)

15 mg, tabletki: jasnożółte do brązowawych, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki ze ściętymikrawędziami, z możliwymi ciemniejszymi i jaśniejszymi plamkami oraz nadrukowanym na jednejstronie symbolem ,,A15’’ (średnica: 7,5 mm, grubość: 2,5 - 3,7 mm)

20 mg, tabletki: białe do prawie białych, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki ze ściętymikrawędziami oraz nadrukowanym na jednej stronie symbolem ,,A20’’ (średnica: 8 mm, grubość: 2,7 -4,3 mm)

30 mg, tabletki: jasnoróżowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki ze ściętymi krawędziami, z możliwymiciemniejszymi i jaśniejszymi plamkami oraz nadrukowanym na jednej stronie symbolem ,,A30’’(średnica: 9 mm, grubość: 3,9 - 5,3 mm)

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Aryzalera jest wskazany w leczeniu schizofrenii u dorosłych i u młodzieży w wieku 15 lat i starszej.

Produkt leczniczy Aryzalera jest wskazany w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniuumiarkowanym do ciężkiego w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I oraz wzapobieganiu nowym epizodom maniakalnym u dorosłych, u których występują głównie epizodymaniakalne i którzy odpowiadają na leczenie arypiprazolem (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Aryzalera jest wskazany w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniuumiarkowanym do ciężkiego w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I umłodzieży w wieku 13 lat i starszej, w leczeniu trwającym do 12 tygodni (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Schizofrenia: zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Aryzalera to 10 lub 15 mg/dobę zdawką podtrzymującą 15 mg/dobę. Lek należy podawać raz na dobę o stałej porze, niezależnie odposiłków.

Produkt leczniczy Aryzalera jest skuteczny w dawkach od 10 do 30 mg na dobę. Większa skutecznośćdawek większych niż dawka dobowa 15 mg nie została potwierdzona, pomimo że u poszczególnychpacjentów większa dawka może być korzystna. Maksymalna dawka dobowa nie powinna być większaniż 30 mg.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I: zalecana dawka początkowa to15 mg podawana w schemacie raz na dobę, niezależnie od posiłków jako monoterapia lub w leczeniuskojarzonym (patrz punkt 5.1). U niektórych pacjentów może być korzystne zastosowanie większejdawki. Maksymalna dawka dobowa nie może być wyższa niż 30 mg.

Zapobieganie nawrotom epizodów maniakalnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I: wcelu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy stosują arypiprazol wmonoterapii lub w terapii skojarzonej, należy kontynuować leczenie stosując ustaloną dawkę.Dostosowanie dawki dobowej, w tym jej zmniejszenie, należy rozważyć na podstawie oceny stanuklinicznego.

Dzieci i młodzież

Schizofrenia u młodzieży w wieku 15 lat i starszej: zalecana dawka to 10 mg/dobę podawana wschemacie raz na dobę, niezależnie od posiłków. Leczenie powinno być rozpoczęte od dawki 2 mg(stosując arypiprazol w postaci roztworu doustnego, 1 mg/ml) przez 2 dni, stopniowo zwiększanej do5 mg przez kolejne 2 dni, aż do osiągnięcia zalecanej dawki dobowej wynoszącej 10 mg. Wprzypadkach gdy zwiększenie dawki jest właściwe, kolejne dawki należy podawać, zwiększając jejednorazowo o 5 mg, nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej 30 mg (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Aryzalera jest skuteczny w przedziale dawek 10 do 30 mg/dobę. Nie wykazanowiększej skuteczności przy zastosowaniu dawek dobowych większych niż 10 mg, chociażindywidualni pacjenci mogą odnieść korzyść z zastosowania większych dawek.

Produkt leczniczy Aryzalera nie jest zalecany do stosowania u pacjentów ze schizofrenią w wiekuponiżej 15 lat, z powodu braku wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania iskuteczności (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u młodzieży w wieku 13 lat istarszej: zalecana dawka to 10 mg/dobę, podawana w schemacie raz na dobę, niezależnie od posiłków.Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg (stosując arypiprazol w postaci roztworu doustnego,1 mg/ml) przez 2 dni, stopniowo zwiększając do 5 mg przez kolejne 2 dni, aż do osiągnięcia zalecanejdawki dobowej wynoszącej 10 mg. Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy,konieczny do uzyskania kontroli objawów i nie może być dłuższy niż 12 tygodni. Nie wykazanowiększej skuteczności po zastosowaniu dawek dobowych wyższych niż 10 mg, a dawka dobowawynosząca 30 mg jest związana ze znacząco większą częstością występowania istotnych działańniepożądanych, włączając zdarzenia związane z objawami pozapiramidowymi (ang. extrapyramidalsymptoms, EPS), sennością, zmęczeniem oraz zwiększeniem masy ciała (patrz punkt 4.8). Z tegopowodu dawki wyższe niż 10 mg na dobę należy stosować tylko w wyjątkowych przypadkach oraz z

zachowaniem ścisłej kontroli klinicznej (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Młodsi pacjenci są narażeni nazwiększone ryzyko działań niepożądanych związanych z arypiprazolem. Z tego powodu produktleczniczy Aryzalera nie jest zalecany do stosowania u pacjentów w wieku poniżej 13 lat (patrz punkty

4.8 i 5.1).

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi: nie określono dotychczas bezpieczeństwastosowania ani skuteczności arypiprazolu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne daneprzedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.

Tiki związane z zespołem Tourette’a: nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania aniskuteczności arypiprazolu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat. Aktualne dane przedstawionow punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniamiczynności wątroby. Brak jest wystarczających danych do ustalenia dawkowania u pacjentów zciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W tej grupie pacjentów należy ostrożnie ustalaćdawkowanie. Niemniej, największą dawkę dobową 30 mg należy stosować ze szczególną ostrożnościąw grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Osoby w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo i skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii lub epizodów manii w zaburzeniuafektywnym dwubiegunowym typu I nie została zbadana u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.Jednak z powodu większej wrażliwości tych pacjentów, należy rozważyć zastosowanie niższej dawkipoczątkowej, jeśli pozwalają na to czynniki kliniczne (patrz punkt 4.4).

Płeć

Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od płci (patrz punkt 5.2).

Osoby palące tytoń

Biorąc pod uwagę metabolizm arypiprazolu nie ma konieczności dostosowania dawki u osób palących (patrz punkt 4.5).

Dostosowanie dawki z powodu interakcji

Dawkę arypiprazolu należy zmniejszyć w przypadku jednoczesnego podawania leku o silnymdziałaniu hamującym w stosunku do cytochromu CYP3A4 lub CYP2D6. Po zakończeniujednoczesnego stosowania inhibitora CYP3A4 lub CYP2D6 należy ponownie zwiększyć dawkęarypiprazolu (patrz punkt 4.5). Dawkę arypiprazolu należy zwiększyć w przypadku jednoczesnegopodawania leków silnie indukujących CYP3A4. Po odstawieniu leku indukującego CYP3A4, dawkęarypiprazolu należy ponownie zmniejszyć do zalecanej (patrz punkt 4.5).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Aryzalera jest przeznaczony do stosowania doustnego.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas leczenia przeciwpsychotycznego kliniczna poprawa stanu pacjenta może nastąpić w ciągu kilku dni do kilku tygodni. Przez cały ten czas pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją.

Prawdopodobieństwo podjęcia próby samobójczej

Występowanie zachowań samobójczych jest właściwe dla chorób psychicznych oraz zaburzeńnastroju i w niektórych przypadkach było zgłaszane wkrótce po rozpoczęciu lub zmianie leczeniaprzeciwpsychotycznego, w tym leczenia arypiprazolem (patrz punkt 4.8). Leczenie przeciwpsychotyczne pacjentów wysokiego ryzyka powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Arypiprazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową (zawał mięśniasercowego lub choroba niedokrwienna w wywiadzie, niewydolność serca lub zaburzeniaprzewodzenia), chorobą naczyń mózgu, w stanach predysponujących do niedociśnienia (odwodnienie,zmniejszenie objętości krwi krążącej i leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi) lub nadciśnieniatętniczego, w tym postępującego lub złośliwego. Po zastosowaniu leków przeciwpsychotycznychobserwowano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE).Ponieważ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynnikiryzyka VTE, należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE przed rozpoczęciemoraz w czasie leczenia arypiprazolem i wdrożyć odpowiednie środki zapobiegawcze.

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych z zastosowaniem arypiprazolu, częstość występowania przypadkówwydłużenia odstępu QT była porównywalna z placebo. Arypiprazol należy ostrożnie stosować upacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym (patrz punkt 4.8).

Późne dyskinezy

W badaniach klinicznych trwających nie dłużej niż rok, zgłaszano niezbyt częste przypadkiwymagających interwencji dyskinez w trakcie leczenia arypiprazolem. Jeśli objawy przedmiotowe ipodmiotowe późnych dyskinez wystąpią u pacjentów leczonych arypiprazolem, należy rozważyćzmniejszenie dawki lub odstawienie arypiprazolu (patrz punkt 4.8). Objawy takie mogą czasowonasilić się lub nawet wystąpić dopiero po odstawieniu leku.

Inne objawy pozapiramidowe

W pediatrycznych badaniach klinicznych z zastosowaniem arypiprazolu obserwowano akatyzję orazparkinsonizm. Jeśli u pacjenta przyjmującego arypiprazol wystąpią objawy przedmiotowe ipodmiotowe innych zaburzeń pozapiramidowych, należy rozważyć zmniejszenie dawki orazwprowadzenie ścisłej kontroli klinicznej.

Złośliwy Zespół Neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS)

NMS jest potencjalnie śmiertelnym zespołem objawów, które mogą wystąpić w związku zpodawaniem leków przeciwpsychotycznych. W badaniach klinicznych, odnotowano rzadkie przypadkiNMS w czasie leczenia arypiprazolem. Klinicznymi objawami NMS są bardzo wysoka gorączka,sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności układu wegetatywnego(nieregularne tętno i wahania ciśnienia krwi, częstoskurcz, obfite pocenie się oraz zaburzenia rytmuserca). Mogą wystąpić także objawy dodatkowe, takie jak: zwiększenie aktywności fosfokinazykreatynowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jednakże, obserwowanotakże zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej i rabdomiolizę, niekoniecznie związane zNMS. Jeśli wystąpiły wyżej wymienione objawy podmiotowe i przedmiotowe świadczące o NMS,bądź niewyjaśnionego pochodzenia wysoka gorączka, bez innych objawów NMS, należy przerwaćleczenie wszystkimi przeciwpsychotycznymi substancjami czynnymi, w tym także arypiprazolem.

Drgawki

W badaniach klinicznych odnotowano niezbyt częste przypadki napadów drgawek w czasie leczeniaarypiprazolem. Z tego powodu arypiprazol należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów,u których w przeszłości występowały napady drgawek lub, u których występują choroby wiążące sięze skłonnością do takich napadów (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją

Zwiększona śmiertelność

W trzech badaniach kontrolowanych placebo (n = 938, średnia wieku: 82,4; zakres: 56-99 lat), upacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z chorobą Alzheimera, leczonych arypiprazolem,występowało zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Częstość zgonówu pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 3,5 % w porównaniu do 1,7 % w grupie placebo.Chociaż przyczyny zgonów były zróżnicowane to większość zgonów wydawała się być związana alboz chorobami układu krążenia (np. niewydolność serca, nagłe zgony) albo z chorobami infekcyjnymi(np. zapalenie płuc) (patrz punkt 4.8).

Działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego

U pacjentów w tych samych badaniach odnotowano działania niepożądane dotyczące krążeniamózgowego (np. udar, przejściowe napady niedokrwienia) w tym o przebiegu zakończonym zgonem(średnia wieku: 84 lata; zakres 78-88 lat). Ogólnie w tych badaniach 1,3 % wszystkich pacjentówleczonych arypiprazolem zgłaszało działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego wporównaniu do 0,6 % pacjentów otrzymujących placebo. Różnica ta nie była istotna statystycznie.Jednakże w jednym z tych badań z zastosowaniem ustalonego dawkowania u pacjentów leczonycharypiprazolem występowała istotna zależność odpowiedzi od dawki dla działań niepożądanychdotyczących krążenia mózgowego (patrz punkt 4.8).

Arypiprazol nie jest wskazany w leczeniu pacjentów z psychozą związaną z demencją.

Hiperglikemia i cukrzyca

U pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym arypiprazolem, opisywanohiperglikemię, w niektórych przypadkach bardzo wysoką, z kwasicą ketonową i śpiączką,hiperosmotyczną lub zgonem. Czynnikami ryzyka, które mogą predysponować pacjenta dowystąpienia ciężkich powikłań, są otyłość i cukrzyca w wywiadzie rodzinnym. W badaniachklinicznych z arypiprazolem nie było istotnych różnic w częstości występowania działańniepożądanych związanych z hiperglikemią (w tym cukrzycy) lub nieprawidłowych wartościlaboratoryjnych stężenia glukozy w porównaniu do placebo. U pacjentów leczonych arypiprazolem iinnymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi nie jest dostępne dokładne oszacowanie ryzykadziałań niepożądanych związanych z hiperglikemią, aby móc dokonać bezpośredniego porównania.Pacjenci leczeni jakimikolwiek lekami przeciwpsychotycznymi, w tym arypiprazolem, powinni byćobserwowani, czy nie występują u nich objawy podmiotowe i przedmiotowe związane z hiperglikemią(takie jak nadmierne pragnienie, wielomocz, nadmierny apetyt i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lubczynnikami ryzyka cukrzycy powinni być regularnie kontrolowani pod kątem pogorszenia kontroliglikemii (patrz punkt 4.8).

Nadwrażliwość

Po zastosowaniu arypiprazolu, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości charakteryzujące się objawami uczulenia (patrz punkt 4.8).

Zwiększenie masy ciała

Obserwowane u pacjentów ze schizofrenią i zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym zwiększenie masy ciała jest zwykle spowodowane współistniejącymi chorobami, stosowaniem leków przeciwpsychotycznych o których wiadomo, że powodują zwiększenie masy ciała, niewłaściwymstylem życia i może prowadzić do ciężkich powikłań. Po wprowadzeniu do obrotu obserwowanozwiększenie masy ciała u pacjentów otrzymujących arypiprazol. Jeśli występowało, to zwykle upacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, takimi jak: cukrzyca, zaburzenia czynności tarczycy lubgruczolak przysadki w wywiadzie. W badaniach klinicznych arypiprazol nie powodował klinicznieistotnego zwiększenia masy ciała u dorosłych (patrz punkt 5.1). W badaniach klinicznych z udziałemmłodzieży z epizodem manii w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego wykazano, żestosowanie arypiprazolu ma związek ze zwiększeniem masy ciała po 4 tygodniach leczenia. Umłodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym należy kontrolować przyrost masy ciała. Jeśliprzyrost masy ciała jest znaczący klinicznie należy rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.8).

Dysfagia

Zaburzenia kurczliwości mięśniówki przełyku i aspiracja są związane ze stosowaniem lekówprzeciwpsychotycznych, w tym arypiprazolu. Arypiprazol należy stosować ostrożnie u pacjentów zryzykiem zachłystowego zapalenia płuc.

Patologiczne uzależnienie od hazardu i inne zaburzenia kontroli impulsów

Podczas przyjmowania arypiprazolu u pacjentów mogą występować zwiększone popędy, wszczególności popęd do hazardu i niezdolność do kontrolowania tych popędów. Inne zgłaszanepopędy obejmują: zwiększenie popędów seksualnych, kompulsywną potrzebę wydawania pieniędzy,obżarstwo lub kompulsywne objadanie się oraz inne impulsywne i kompulsywne zachowania. Ważnejest, aby lekarze przepisujący lek pytali pacjentów lub opiekunów w szczególności o pojawienie sięnowego lub zwiększonego popędu do hazardu, popędów seksualnych, kompulsywnej potrzebywydawania pieniędzy, obżarstwa lub kompulsywnego objadania się, lub innych popędów podczasleczenia arypiprazolem. Należy pamiętać, że objawy zaburzenia kontroli impulsów mogą byćzwiązane z chorobą podstawową; jednak w niektórych przypadkach zgłaszano ustąpienie popędów pozmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. Zaburzenia kontroli impulsów mogą zaszkodzić pacjentowilub innym, jeśli nie zostaną rozpoznane. Lekarz rozważy zmianę dawki lub odstawienie leku, jeśli upacjenta wystąpią takie popędy podczas przyjmowania arypiprazolu (patrz punkt 4.8)

Pacjenci ze współistniejącym ADHD

Pomimo wysokiej częstości współistnienia zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I orazzespołu ADHD, dane dotyczące bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania arypiprazolu orazstymulantów są bardzo ograniczone; dlatego też należy zachować wyjątkową ostrożność w raziepodawania tych leków jednocześnie.

Upadki

Arypiprazol może powodować senność, niedociśnienie ortostatyczne, niestabilność ruchową iczuciową, co może prowadzić do upadków. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentówz grupy podwyższonego ryzyka i rozważyć zmniejszenie dawki początkowej (np. u pacjentów wpodeszłym wieku lub pacjentów osłabionych) (patrz punkt 4.2).

Produkt leczniczy Aryzalera zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zaburzeniami wchłanianiaglukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ze względu na antagonistyczne działanie na receptor adrenergiczny α1, arypiprazol może nasilaćdziałanie niektórych leków o działaniu przeciwnadciśnieniowym.

Ze względu na pierwotne działanie arypiprazolu na OUN, należy zachować ostrożność, jeśliarypiprazol jest podawany razem z alkoholem lub z innymi lekami działającymi na OUN,wywołującymi zbliżone działania niepożądane, takie jak sedacja (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podając arypiprazol równocześnie z lekami, o których wiadomo, żepowodują wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia elektrolitowe.

Możliwy wpływ innych leków na arypiprazol

Antagonista receptora H2 - famotydyna, lek hamujący uwalnianie kwasu żołądkowego, zmniejsza szybkość wchłaniania arypiprazolu, jednak działanie to nie ma znaczenia klinicznego.

Arypiprazol jest metabolizowany na wiele sposobów, w tym także przez enzymy, takie jak CYP2D6 iCYP3A4. Nie jest jednak metabolizowany przez enzymy z grupy CYP1A, a więc nie jest koniecznedostosowanie dawki u osób palących tytoń.

Chinidyna i inne silne inhibitory CYP2D6

Wyniki badań klinicznych z udziałem zdrowych osób wykazały, że silny inhibitor enzymu CYP2D6(chinidyna) zwiększa AUC arypiprazolu o 107 %, podczas gdy Cmax nie zmienia się. AUC i Cmaxdehydroarypiprazolu, aktywnego metabolitu, były zmniejszone odpowiednio o 32 % i 47 %. Wprzypadku jednoczesnego podawania chinidyny i arypiprazolu, należy zmniejszyć dawkę arypiprazoluo około połowę w stosunku do przepisanej dawki. Inne silne inhibitory grupy enzymów CYP2D6,takie jak fluoksetyna i paroksetyna, mogą powodować podobne skutki i w takich sytuacjach należypodobnie zmniejszyć dawkę leku.

Ketokonazol i inne silne inhibitory CYP3A4

Wyniki badań klinicznych z udziałem zdrowych osób wskazują, że silny inhibitor CYP3A4(ketokonazol) zwiększa AUC i Cmax arypiprazolu odpowiednio o 63 % i 37 %, zaś AUC i Cmaxdehydroarypiprazolu odpowiednio o 77 % i 43 %. W grupie osób o obniżonej aktywności CYP2D6,równoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 może powodować zwiększenie stężeniaarypiprazolu w osoczu, w porównaniu do osób o podwyższonej aktywności CYP2D6. W przypadkujednoczesnego stosowania ketokonazolu albo innych silnych inhibitorów CYP3A4 z arypiprazolem,spodziewane korzyści powinny przeważyć potencjalne ryzyko dla pacjenta. W przypadkujednoczesnego stosowania ketokonazolu z arypiprazolem, przepisaną dawkę arypiprazolu należyzmniejszyć o około połowę. Inne leki silnie hamujące aktywność CYP3A4, takie jak itrakonazol orazinhibitory proteazy HIV, mogą powodować podobne skutki jak ketokonazol i w takich przypadkachnależy podobnie zmniejszyć dawkę (patrz punkt 4.2.).

Po odstawieniu inhibitora CYP2D6 lub CYP3A4, dawkę arypiprazolu należy zwiększyć do tej, jakąstosowano przed rozpoczęciem terapii skojarzonej.

W czasie jednoczesnego stosowania słabych inhibitorów CYP3A4 (np. diltiazemu) lub CYP2D6 (np.escytalopramu) z arypiprazolem, można spodziewać się niewielkiego zwiększenia stężeniaarypiprazolu w osoczu.

Karbamazepina i inne leki indukujące CYP3A4

Po jednoczesnym podaniu karbamazepiny, silnego induktora CYP3A4 w skojarzeniu z doustnymarypiprazolem pacjentom ze schizofrenią lub zaburzeniami schizoafektywnymi, średnia geometrycznaCmax i AUC arypiprazolu zmniejszyły się odpowiednio o 68 % i 73 %, w stosunku do wartości tychparametrów podczas stosowania arypiprazolu (30 mg) w monoterapii. Podobnie, w przypadkudehydroarypiprazolu średnia geometryczna Cmax i AUC po jednoczesnym podaniu karbamazepinyzmniejszają się odpowiednio o 69 % i 71 %, w stosunku do ich wartości podczas leczenia samymarypiprazolem.

Zatem dawkę arypiprazolu należy podwoić, gdy jednocześnie podaje się go z karbamazepiną. Możnaspodziewać się, że jednoczesne podawanie arypiprazolu i innych silnych induktorów CYP3A4 (takichjak ryfampicyna, ryfabutyna, fenytoina, fenobarbital, prymidon, efawirenz, newirapina i zieledziurawca) może działać podobnie i dlatego należy podobnie zwiększyć dawkę. Po zakończeniupodawania silnego induktora CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę arypiprazolu do zalecanej.

Walproinian i sole litu

Skojarzone stosowanie walproinianu lub soli litu z arypiprazolem nie powodowało żadnych istotnychklinicznie zmian stężenia arypiprazolu i w związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawkipodczas podawania walproinianu lub litu w skojarzeniu z arypiprazolem.

Możliwy wpływ arypiprazolu na inne leki

W czasie badań klinicznych, dawki arypiprazolu 10-30 mg/dobę nie wywierały istotnego wpływu nametabolizm substratów CYP2D6 (współczynnik dekstrometorfan/3-metoksymorfinan), CYP2C9(warfaryna), CYP2C19 (omeprazol) i CYP3A4 (dekstrometorfan). Ponadto w warunkach in vitro,arypiprazol i dehydroarypiprazol nie zmieniały metabolizmu zachodzącego z udziałem CYP1A2.Istnieje zatem małe prawdopodobieństwo wystąpienia istotnych klinicznie interakcji między lekamimetabolizowanymi przez te enzymy.

Podczas jednoczesnego podawania arypiprazolu z walproinianem, litem lub lamotryginą nie stwierdzono klinicznie istotnej zmiany w stężeniach walproinianu, litu lub lamotryginy.

Zespół serotoninowy

Obserwowano przypadki zespołu serotoninowego u pacjentów przyjmujących arypiprazol, a możliweobjawy przedmiotowe oraz podmiotowe dla tego stanu mogą wystąpić szczególnie w przypadkujednoczesnego stosowania innych leków serotoninergicznych, takich jak SSRI/SNRI lub leków, októrych wiadomo, że zwiększają stężenia arypiprazolu (patrz punkt 4.8).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie przeprowadzono dotychczas odpowiednich badań dotyczących działania arypiprazolu u kobiet wciąży. Zgłaszano występowanie wad wrodzonych, jednak nie można było ustalić ich związkuprzyczynowego z arypiprazolem. Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach niemożna wykluczyć potencjalnego toksycznego wpływu na płód (patrz punkt 5.3). Należy poradzićpacjentkom, aby poinformowały lekarza, jeśli w trakcie leczenia arypiprazolem zajdą w ciąże lubplanują zajście w ciążę. Ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa u ludzi orazbudzące wątpliwości wyniki badań na zwierzętach, ten produkt leczniczy nie może być stosowany wokresie ciąży, chyba że spodziewane korzyści wyraźnie przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym arypiprazolu) w czasietrzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tymzaburzenia pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia, które po porodzie mogą różnić się ciężkościąprzebiegu oraz czasem trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie,drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem. W związku zpowyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane (patrz punkt 4.8).

Karmienie piersią

Arypiprazol przenika do mleka kobiet karmiących. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmieniepiersią, czy przerwać przyjmowanie arypiprazolu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dladziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Arypiprazol nie zaburzał płodności na podstawie danych z badań nad toksycznym wpływem nareprodukcję.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Arypiprazol wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn w związku z możliwym wpływem na układ nerwowy i wzrok, takim jakuspokojenie polekowe, senność, omdlenie, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie (patrz punkt

4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach kontrolowanych placebo byłyakatyzja i nudności, każde występujące częściej niż u 3 % pacjentów leczonych arypiprazolempodawanym doustnie.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem arypiprazolem podano wponiższej tabeli. Dane w tabeli oparto na działaniach niepożądanych zgłaszanych podczas badańklinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu.

Wszystkie działania niepożądane podano według klasyfikacji układów i narządów oraz częstościwystępowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100),rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może byćokreślona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstościwystępowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Nie można określić częstości działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu do obrotu,ponieważ pochodzą one ze spontanicznych zgłoszeń. Z tego względu częstość takich działańniepożądanych określono jako „nieznana”.

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Zaburzenia układu

immunologicznego

Zaburzenia

endokrynologiczne

Często Niezbyt często Nieznana

Leukopenia

Neutropenia

Trombocytopenia

Reakcje alergiczne (np. reakcja

anafilaktyczna, obrzęk

naczynioruchowy obejmujący

obrzęk języka, obrzęk twarzy,

świąd lub pokrzywkę)

Hiperprolaktynemia Cukrzycowa śpiączka

hiperosmolarna

Kwasica ketonowa

Zaburzenia Cukrzyca Hiperglikemia Hiponatremia metabolizmu i Jadłowstręt odżywiania Zmniejszenie masy ciała

Zwiększenie masy ciała Zaburzenia Bezsenność Depresja Próby samobójcze, myśli psychiczne Lęk Hiperseksualność samobójcze i dokonane

Niepokój, zwł. samobójstwa (patrz punkt 4.4) ruchowy Patologiczne uzależnienie od

hazardu

Zaburzenia kontroli impulsów Obżarstwo Kompulsywna potrzeba wydawania pieniędzy Poriomania Zachowania agresywneNadmierne pobudzenie Nerwowość

Zaburzenia układu Akatyzja Późne dyskinezy Złośliwy zespół neuroleptycznynerwowego Zaburzenia Dystonia (ang. NMS) pozapiramidowe Drgawki typu grand mal Drżenie Zespół serotoninowy Bóle głowy Zaburzenia mowy Sedacja

Senność Zawroty głowy

Zaburzenia oka Niewyraźne Podwójne widzenie Napad przymusowego patrzenia z widzenie rotacją gałek ocznych

Zaburzenia serca Tachykardia Nagły niewyjaśniony zgon

Torsades de pointes Wydłużenie odstępu QT Arytmie komorowe Zatrzymanie akcji serca

BradykardiaZaburzenia Niedociśnienie Choroba zakrzepowo-zatorowanaczyniowe ortostatyczne żył (w tym zator płucny i zakrzepica żył głębokich) Nadciśnienie tętnicze Omdlenia

Zaburzenia układu Czkawka Zachłystowe zapalenie płucoddechowego, klatki Skurcz krtanipiersiowej i Skurcz części ustnej gardłaśródpiersia

Zaburzenia żołądka i Zaparcia Zapalenie trzustkijelit Niestrawność Dysfagia Nudności Biegunka

Nadmierne Dyskomfort w jamie brzusznejwydzielanie Dyskomfort w obrębie żołądkaśliny Wymioty

Zaburzenia wątroby Niewydolność wątrobyi dróg żółciowych Zapalenie wątroby Żółtaczka

Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT)

Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy (GGTP)

Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej

Zaburzenia skóry i Wysypkatkanki podskórnej Reakcja nadwrażliwości na światło

Łysienie

Nadmierne pocenie się Zaburzenia Rozpad mięśni poprzeczniemięśniowo- prążkowanych (rabdomioliza)szkieletowe i tkanki Bóle mięśniowełącznej SztywnośćZaburzenia nerek i Nietrzymanie moczudróg moczowych Zatrzymanie moczuCiąża, połóg i okres Zespół z odstawienia uokołoporodowy noworodków (patrz punkt 4.6)Zaburzenia układu Priapizmrozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne i Zmęczenie Zaburzenia regulacji temperaturystany w miejscu (np. hipotermia, gorączka)podania Ból w klatce piersiowej Obrzęk obwodowy

Badania Zwiększenie stężenia glukozy we

diagnostyczne krwi

Zwiększenie stężeniaglikozylowanej hemoglobinyWahania stężenia glukozy wekrwi

Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej

Opis wybranych działań niepożądanych

Dorośli

Objawy pozapiramidowe (EPS)

Schizofrenia - w długotrwałym 52-tygodniowym kontrolowanym badaniu, u pacjentów leczonycharypiprazolem ogólnie rzadziej występowały EPS (25,8 %), w tym parkinsonizm, akatyzja, dystonia idyskineza, w porównaniu do tych leczonych haloperydolem (57,3 %). W długookresowym 26-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo, częstość występowania EPS wynosiła 19 % dla pacjentówleczonych arypiprazolem i 13,1 % dla pacjentów otrzymujących placebo. W innym długookresowym26-tygodniowym kontrolowanym badaniu częstość występowania EPS wynosiła 14,8 % dla pacjentówleczonych arypiprazolem i 15,1 % dla pacjentów otrzymujących olanzapinę.

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I - w 12-tygodniowym kontrolowanym badaniu ilość przypadków EPS wynosiła 23,5 % u pacjentów leczonycharypiprazolem i 53,3% u pacjentów leczonych haloperydolem. W innym 12-tygodnowym badaniuilość przypadków EPS wynosiła 26,6 % u pacjentów leczonych arypiprazolem i 17,6 % u pacjentówleczonych litem. W długookresowym 26-tygodniowym kontrolowanym placebo badaniu w leczeniupodtrzymującym ilość przypadków EPS wynosiła 18,2 % u pacjentów leczonych arypiprazolem i 15,7% u pacjentów otrzymujących placebo.

Akatyzja

W kontrolowanych placebo badaniach przypadki akatyzji u pacjentów z zaburzeniami afektywnymidwubiegunowymi występowały u 12,1 % pacjentów leczonych arypiprazolem i u 3,2 % pacjentówotrzymujących placebo. U pacjentów ze schizofrenią ilość przypadków akatyzji wynosiła 6,2 % wgrupie arypiprazolu i 3,0 % w grupie placebo.

Dystonia

Efekt klasy terapeutycznej: objawy dystonii, długotrwałe nieprawidłowe skurcze grup mięśni, mogąwystępować u wrażliwych pacjentów w ciągu pierwszych kilku dni leczenia. Do objawów dystoniinależą: skurcze mięśni szyi, czasami postępujące aż do ucisku w gardle, trudności z przełykaniem,trudności z oddychaniem i (lub) zaburzenia ruchów języka. Chociaż objawy te mogą występować pozastosowaniu małych dawek, występują częściej i o większej ciężkości podczas stosowania lekówprzeciwpsychotycznych pierwszej generacji w dużych mocach i większych dawkach. Obserwowanozwiększone ryzyko ostrej dystonii u mężczyzn i w młodszych grupach wiekowych.

Prolaktyna

Podczas badań klinicznych w zakresie zarejestrowanych wskazań i po wprowadzeniu arypiprazolu doobrotu u pacjentów otrzymujących arypiprazol obserwowano zarówno zwiększenie, jak i zmniejszeniestężenia prolaktyny w surowicy w porównaniu do pomiarów początkowych (punkt 5.1).

Parametry laboratoryjne

Porównania pomiędzy arypiprazolem i placebo dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiłypotencjalnie klinicznie istotne zmiany w rutynowych parametrach laboratoryjnych i dotyczącychlipidów (patrz punkt 5.1) wykazały brak ważnych różnic z medycznego punktu widzenia. Ogólnieprzejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności CPK (fosfokinazy kreatynowej) obserwowano u3,5 % pacjentów leczonych arypiprazolem w porównaniu do 2,0 % pacjentów otrzymujących placebo.

Dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży w wieku 15 lat i starszej

W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, w którym udział wzięło 302 nastolatków (13-17lat) ze schizofrenią, częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych były podobne dowystępujących u dorosłych, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych zgłaszanych częściej umłodzieży otrzymującej arypiprazol niż u dorosłych otrzymujących arypiprazol (i częściej niżplacebo):

senność/sedacja i zaburzenia pozapiramidowe były zgłaszane bardzo często (≥1/10), oraz suchość wjamie ustnej, zwiększony apetyt, niedociśnienie ortostatyczne były zgłaszane często (≥1/100, <1/10).Profil bezpieczeństwa w 26-tygodniowym badaniu prowadzonym na zasadzie próby otwartej,był podobny do obserwowanego w badaniu krótkoterminowym z kontrolą placebo.

Profil bezpieczeństwa w długoterminowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby zgrupą kontrolną otrzymującą placebo był podobny z wyjątkiem następujących reakcji, które byłyzgłaszane częściej, niż w grupie dzieci i młodzieży przyjmujących placebo: często zgłaszanozmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia insuliny we krwi, arytmię i leukopenię (≥1/100, <1/10).

W zebranej populacji młodzieży (13-17 lat) ze schizofrenią, leczonej do 2 lat, przypadki małegostężenia prolaktyny w surowicy stwierdzono u 29,5 % dziewcząt (<3 ng/ml) i 48,3 % chłopców (<2ng/ml). W grupie młodzieży (w wieku 13-17 lat) ze schizofrenią, otrzymującej dawki arypiprazolu od5 do 30 mg przez okres maksymalnie do 72 miesięcy, częstość występowania małego stężeniaprolaktyny w surowicy u pacjentek (<3 ng/ml) i u pacjentów (<2 ng/ml) wynosiła odpowiednio 25,6% i 45,0 %.

Podczas dwóch długoterminowych badań z udziałem młodzieży (13-17 lat) ze schizofrenią ipacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym leczonych arypiprazolem, częstośćwystępowania małych stężeń prolaktyny w surowicy u kobiet (<3 ng/ml) i mężczyzn (<2 ng/ml)wynosiła odpowiednio 37,0% i 59,4%.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u młodzieży w wieku 13 lat i starszej

Częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych u młodzieży z zaburzeniem afektywnymdwubiegunowym typu I były podobne do występujących u dorosłych, z wyjątkiem następującychdziałań niepożądanych: senność (23,0 %), zaburzenia pozapiramidowe (18,4 %), akatyzja (16,0 %) izmęczenie (11,8 %) były zgłaszane bardzo często (≥1/10); natomiast ból w górnej części brzucha,zwiększenie częstości akcji serca, zwiększenie masy ciała, zwiększenie apetytu, drżenie mięśni orazdyskineza były zgłaszane często (≥1/100, <1/10).

Następujące działania niepożądane miały prawdopodobnie związek ze stosowaną dawką: zaburzeniapozapiramidowe (częstość występowania dla dawki 10 mg wynosiła 9,1 %, dla dawki 30 mg 28,8 %,dla placebo 1,7 %) i akatyzja (częstość występowania dla dawki 10 mg wynosiła 12,1 %, dla dawki 30mg 20,3 %, dla placebo 1,7 %).

Średnie zmiany masy ciała u młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I po 12.oraz 30. tygodniu wynosiły odpowiednio dla arypiprazolu 2,4 kg oraz 5,8 kg, a dla placebo 0,2 kg oraz2,3 kg.

W populacji dzieci i młodzieży senność oraz zmęczenie obserwowano częściej u pacjentów zzaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, w porównaniu do pacjentów ze schizofrenią.

W populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym (10-17 lat), leczonychdo 30 tygodni, przypadki niskiego stężenia prolaktyny w surowicy stwierdzono u 28,0 % dziewcząt(<3 ng/ml) i 53,3 % chłopców (<2 ng/ml).

Patologiczne uzależnienie od hazardu i inne zaburzenia kontroli impulsów

Patologiczne uzależnienie od hazardu, hiperseksualność, kompulsywna potrzeba wydawania pieniędzyi obżarstwo lub kompulsywne objadanie się mogą wystąpić u pacjentów leczonych arypiprazolem(patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu przypadkowe bądź zamierzone przedawkowanie samego arypiprazolu stwierdzono u dorosłych pacjentów po oszacowanej dawcedochodzącej do 1260 mg niedoprowadzającej do zgonu. Do potencjalnie istotnych klinicznie objawówpodmiotowych i przedmiotowych należały: letarg, wzrost ciśnienia tętniczego krwi, senność,przyspieszona czynność serca (tachykardia), nudności, wymioty i biegunka. Ponadto otrzymanozgłoszenia przypadkowego przedawkowania samego arypiprazolu (do 195 mg) u dzieci oraz zgonów.Do potencjalnie ciężkich z medycznego punktu widzenia zgłoszonych objawów podmiotowych iprzedmiotowych należały: senność, przejściowa utrata świadomości i objawy pozapiramidowe.

Postępowanie po przedawkowaniu

W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie podtrzymujące, polegające na utrzymaniudrożności dróg oddechowych, dotlenianiu i wentylacji oraz leczeniu objawowym. Należy wziąć poduwagę możliwość wpływu wielu leków. Z tego względu należy niezwłocznie rozpocząćmonitorowanie czynności układu krążenia, obejmujące stałe monitorowanie zapisuelektrokardiograficznego, w celu wykrycia możliwych zaburzeń rytmu serca. Wiedząc lubpodejrzewając przedawkowanie arypiprazolu należy objąć ścisłą kontrolą pacjenta i obserwować godo czasu poprawy jego stanu.

Aktywowany węgiel (50 g), podany w godzinę po zażyciu arypiprazolu, obniża Cmax arypiprazolu o około 41%, a AUC o około 51%, co wskazuje na jego skuteczność w leczeniu przedawkowania.

Hemodializa

Pomimo, że brak jest informacji dotyczących wpływu hemodializy w leczeniu przedawkowaniaarypiprazolu, to jednak jest mało prawdopodobne aby hemodializa była użyteczna w takichprzypadkach, ze względu na znaczny stopień wiązania arypiprazolu z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, inne leki przeciwpsychotyczne; kod ATC:N05AX12

Mechanizm działania

Uważa się, że skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnegodwubiegunowego typu I jest związana ze skojarzonym działaniem częściowo agonistycznym wstosunku do receptora dopaminowego D2 i serotoninowego 5-HT1A oraz antagonistycznym wstosunku do receptora serotoninowego 5-HT2A. Antagonistyczne właściwości arypiprazolu wykazanona zwierzęcym modelu hiperaktywności dopaminergicznej, a właściwości agonistyczne nazwierzęcym modelu hipoaktywności dopaminergicznej. W warunkach in vitro arypiprazol wykazujesilne powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3, serotoninowych 5-HT1A i 5-HT2A orazumiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5-HT2C i 5-HT7, atakże adrenergicznych alfa-1 i histaminowych H1. Arypiprazol wykazuje także umiarkowanepowinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, nie wykazuje natomiast istotnegopowinowactwa do receptorów muskarynowych. Interakcje z receptorami innymi niż podtypyreceptorów dopaminowych i serotoninowych pozwalają na wyjaśnienie niektórych innychwłaściwości klinicznych arypiprazolu. Arypiprazol w dawkach od 0,5 do 30 mg, podawany raz nadobę przez 2 tygodnie osobom zdrowym powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązaniarakloprydu znakowanego 11C, ligandu receptora D2/D3, w jądrze ogoniastym i skorupie, co możnawykryć za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dorośli

Schizofrenia

Wyniki trzech krótkoterminowych badań (4 do 6 tygodni) z kontrolą placebo, w których udział wzięło1228 dorosłych ze schizofrenią, u których stwierdzano objawy pozytywne lub negatywne, wykazały,że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych niż placebo.Aripiprazol jest skuteczny w podtrzymywaniu poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczenia u tychdorosłych pacjentów, u których obserwowano wstępną dobrą reakcję na leczenie. W badaniu z grupąkontrolną przyjmującą haloperydol, odsetek pacjentów, u których udało się utrzymać dobrą reakcję naarypiprazol, w ciągu 52 tygodni był podobny w obu grupach (arypiprazol 77 % i haloperydol 73 %).Badanie ukończyła istotnie większa grupa pacjentów leczonych arypiprazolem (43 %) niżhaloperydolem (30 %). Wyniki uzyskane w skalach ocen stosowanych jako wtórne miernikiskuteczności, w tym w skali PANSS i w skali oceny depresji Montgomery-Asberg, wskazują naistotną przewagę nad haloperydolem.

W trwającym 26 tygodni kontrolowanym badaniu z użyciem placebo, z udziałem pacjentów dorosłychz ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią stwierdzono, że leczenie arypiprazolem powodujewyraźniejsze zmniejszenie częstości nawrotów, 34 % w grupie leczonych arypiprazolem i 57 % wgrupie otrzymującej placebo.

Zwiększenie masy ciała

Wyniki badań klinicznych wskazują, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnego przyrostu masyciała. Obserwacje te potwierdzono np. w trwającym 26 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczonycholanzapiną i wykorzystaniem podwójnie ślepej próby, przeprowadzonym w wielu krajach, w którymudział wzięło 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią. Pierwotnym celem była ocena przyrostu masyciała. W istotnie mniejszej grupie pacjentów leczonych arypiprazolem w porównaniu z otrzymującymiolanzapinę, stwierdzono przyrost masy ciała o ≥7 % w porównaniu z pomiarem początkowym (tzn.przyrost masy ciała o co najmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie wynoszącej ok. 80,5 kg) wgrupie leczonych arypiprazolem (n = 18 lub 13 % pacjentów, których wyniki poddawano analizie), wporównaniu z olanzapiną (n = 45 lub 33 % pacjentów, których wyniki poddawano analizie).

Stężenie lipidów

W zbiorczej analizie wyników stężenia lipidów pochodzących z kontrolowanych placebo badańklinicznych u dorosłych, arypiprazol nie powodował klinicznie istotnych zmiany stężenia cholesterolucałkowitego, triglicerydów, cholesterolu HDL i cholesterolu LDL.

Prolaktyna

Stężenia prolaktyny oceniono podczas wszystkich badań z zastosowaniem wszystkich dawekarypiprazolu (n = 28 242). Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężeniaprolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3 %) była podobna do częstościwystępowania hiperprolaktynemii w grupie otrzymującej placebo (0,2 %). U pacjentówotrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia objawu wynosiła 42 dni, a mediana czasutrwania wynosiła 34 dni.

Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zmniejszenia stężenia prolaktyny w surowicy upacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4 % w porównaniu do 0,02 % w grupie otrzymującejplacebo. U pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia objawu wynosiła 30dni, a mediana czasu trwania wynosiła 194 dni.

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu IW dwóch 3-tygodniowych badaniach, kontrolowanych placebo, z zastosowaniem zmiennej dawki, upacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego typu I, arypiprazol w monoterapii był znacząco bardziej skuteczny niż placebo wzmniejszaniu objawów maniakalnych w ciągu 3 tygodni. Badania te obejmowały pacjentów zobjawami lub bez objawów psychotycznych oraz pacjentów z szybką zmianą fazy lub bez szybkiejzmiany fazy (przebieg typu rapid-cycling).

W jednym 3-tygodniowym badaniu, kontrolowanym placebo, z zastosowaniem stałej dawki wmonoterapii, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzeniaafektywnego dwubiegunowego typu I, arypiprazol nie wykazał większej skuteczności niż placebo.W dwóch 12-tygodniowych badaniach, kontrolowanych placebo oraz aktywną monoterapią, upacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego typu I z objawami lub bez objawów psychotycznych, arypiprazol był skuteczniejszyniż placebo w 3. tygodniu badania, a wynik leczenia podtrzymującego był w 12. tygodniu badaniaporównywalny z litem lub haloperydolem. W 12. tygodniu arypiprazol powodował także remisjęobjawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol.

W 6-tygodniowym, kontrolowanym placebo, badaniu u pacjentów z epizodem maniakalnym lubmieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z objawami lub bezobjawów psychotycznych, którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianemprzez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy, zastosowanie arypiprazolu jakododatkowego leku w większym stopniu zwiększyło skuteczność zapobiegania objawom maniakalnymniż stosowanie litu lub walproinianu w monoterapii.

W 26-tygodniowym, kontrolowanym placebo, badaniu które zostało przedłużone o 74 tygodnie, upacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję w trakcie stosowania arypiprazolu wczasie fazy stabilizacji przed randomizacją, arypiprazol był bardziej skuteczny niż placebo wzapobieganiu nawrotowi chorobie dwubiegunowej, głównie w zapobieganiu nawrotowi objawówmaniakalnych, ale nie wykazał przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji.

W 52-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu, u pacjentów z obecnym epizodemmaniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, którzyosiągnęli trwałą remisję (w skali oceny manii Younga Y-MRS oraz w skali oceny depresjiMontgomery-Asberg MADRS całkowita ilość punktów ≤12) w trakcie stosowania arypiprazolu (wdawce 10 mg/dobę do 30 mg/dobę) w skojarzeniu z litem lub walproinianem przez 12 kolejnychtygodni, połączenie z arypiprazolem wykazało przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotowichoroby afektywnej dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54), zmniejszając ryzyko o 46% i wzapobieganiu nawrotom manii, zmniejszając ryzyko o 65% (współczynnik ryzyka 0,35), ale niewykazało przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji. Skojarzenie z arypiprazolemwykazało przewagę wobec placebo w przypadku drugorzędowego punktu oceny, skala ogólnegowrażenia klinicznego (ang. CGI-BP) nasilenia choroby (mania).

W tym badaniu, pacjenci zostali przydzieleni przez badaczy do badania prowadzonego metodą próbyotwartej, z zastosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, w celu oceny częściowego braku

odpowiedzi. Pacjenci byli stabilizowani przez co najmniej 12 kolejnych tygodni za pomocąskojarzenia arypiprazolu i stosowanego wcześniej stabilizatora nastroju.

Pacjenci stabilni byli następnie randomizowani do kontynuowania tego samego stabilizatora nastroju zarypiprazolem lub placebo w badaniu metodą podwójnie ślepej próby. W fazie randomizowanejoceniano cztery podgrupy stabilizatora nastroju: arypiprazol + lit; arypiprazol + walproinian; placebo+ lit; placebo + walproinian.

Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju w przypadku terapiiskojarzonej były następujące: 16% dla grupy stosującej arypiprazol + lit i 18% dla grupy arypiprazol +walproinian, w porównaniu do 45% dla grupy placebo + lit i 19% dla grupy placebo + walproinian.

Populacja dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

Wyniki 6-tygodniowego badania z kontrolą placebo, w którym udział wzięło 302 nastoletnichpacjentów ze schizofrenią (13-17 lat), u których stwierdzano objawy pozytywne lub negatywne,wykazały, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawówpsychotycznych niż placebo.

W analizie podgrupy nastoletnich pacjentów w wieku od 15 do 17 lat, stanowiącej 74% całkowitejwłączonej populacji, w czasie trwania 26-tygodniowego badania prowadzonego na zasadzie próbyotwartej obserwowano utrzymywanie się działania.

W badaniu z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolnąotrzymującą placebo, trwającym 60-89 tygodni, które prowadzono z udziałem młodzieży zeschizofrenią (n = 146; w wieku 13-17 lat) występowała statystycznie znamienna różnica w zakresieodsetka nawrotów objawów psychotycznych pomiędzy grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) agrupą otrzymującą placebo (37,5%). Punkt szacunkowy współczynnika ryzyka (HR) w całej populacjiwynosił 0,461 (95% przedział ufności, 0,242-0,879). W analizach w podgrupach punktszacunkowy współczynnika ryzyka wynosił 0,495 wśród uczestników w wieku od 13 do 14 lat wporównaniu do 0,454 wśród uczestników w wieku od 15 do 17 lat. Jednak ocena szacunkowawspółczynnika ryzyka w grupie młodszych uczestników (13-14 lat) nie była precyzyjna,odzwierciedlając mniejszą liczebność uczestników w tej grupie (arypiprazol, n = 29; placebo, n = 12) iprzedział ufności dla tej oceny szacunkowej (wynoszący od 0,151 do 1,628) uniemożliwiałwyciągnięcie wniosków odnośnie występowania wyniku leczenia. Natomiast 95% przedział ufnościdla współczynnika ryzyka w podgrupie starszych uczestników (arypiprazol, n = 69; placebo, n = 36)wynosił od 0,242 do 0,879 i dlatego można wyciągnąć wnioski odnośnie wyników leczenia ustarszych pacjentów.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieżyArypiprazol badano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym udział wzięło 296dzieci i młodzieży (10-17 lat), którzy spełnili kryteria diagnostyczne według DSM-IV dla zaburzeniaafektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi z objawamipsychotycznymi lub bez tych objawów oraz mieli wynik ≥20 w skali manii według Younga (Y-MRS)jako wartość wyjściową. Wśród pacjentów włączonych do podstawowej analizy skuteczności, 139pacjentów miało postawioną diagnozę aktualnie współistniejącego ADHD. Arypiprazol wykazałprzewagę w stosunku do placebo w odniesieniu do zmiany wartości wyjściowej w 4. oraz 12. tygodniujako wynik całościowy wg Y-MRS. W dalszych analizach przewaga nad placebo była bardziejwyraźna u pacjentów ze współistniejącym zespołem ADHD w porównaniu do pacjentów bez ADHD,gdzie nie zaobserwowano różnicy w stosunku do placebo. Zapobieganie nawrotom nie zostałookreślone.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi w trakcie leczenia, wśród pacjentówotrzymujących dawkę 30 mg, były zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy(23,2%) oraz nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowych okresach leczeniawynosił 2,9 kg, w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów, u których stosowano placebo.

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2)

U pacjentów w wieku od 6 do 17 lat arypiprazol badano w dwóch 8-tygodniowych badaniach zużyciem placebo [w jednym badaniu stosowano zmienną dawkę (2-15 mg/dobę), a w drugim stałądawkę (5, 10 lub 15 mg/dobę)] oraz jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. Dawkowanie w tychbadaniach rozpoczynano od dawki 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększanej do 5 mg/dobę, a następniezwiększanej w odstępach tygodniowych o 5 mg/dobę do czasu osiągnięcia dawki docelowej. Ponad75% pacjentów miało mniej niż 13 lat. Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność wporównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (ang.Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Jednakże, nie ustalono znaczenia klinicznego tejobserwacji. Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmianę stężenia prolaktyny. Czastrwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52-tygodni. Wzebranych badaniach, częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (<3 ng/ml) i uchłopców (<2 ng/ml) leczonych arypiprazolem wynosiła odpowiednio, 27/46 (58,7%) i 258/298(86,6%). W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupieplacebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.

Arypiprazol badano także w długoterminowym badaniu podtrzymującym, kontrolowanym placebo.Po13-26-tygodniowej stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (w dawkach 2-15 mg/dobę), pacjenciz trwałą odpowiedzią albo kontynuowali leczenie arypiprazolem bądź też otrzymywali placebo przezkolejne 16 tygodni. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w tygodniu 16. były następujące:35% dla grupy stosującej arypiprazol oraz 52% dla grupy placebo; współczynnik ryzyka nawrotu wciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57 (różnica nieistotna statystycznie). Średni przyrostmasy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) z zastosowaniem arypiprazolu wynosił 3,2 kg,natomiast w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy średni wzrost o 2,2 kg dlaarypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo. Objawy pozapiramidowe były zgłaszane głównie wfazie stabilizacji, u 17% pacjentów, z drgawkami stanowiącymi 6,5%.

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2)

Skuteczność arypiprazolu badano u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a (arypiprazol:n = 99, placebo: n = 44) w trwającym 8 tygodni, randomizowanym badaniu prowadzonym metodąpodwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo w schemacie leczenia w grupach zużyciem stałej dawki zależnej od masy ciała od 5 mg/dobę do 20 mg/dobę i dawki początkowejwynoszącej 2 mg. Pacjenci byli w wieku 7 - 17 lat i przed rozpoczęciem leczenia uzyskali średniwynik 30 na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (Total Tic Score on theYale Global Tic Severity Scale, TTS-YGTSS). Grupa pacjentów otrzymująca arypiprazol wykazywałapoprawę mierzoną zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 8tygodniu leczenia, która wynosiła 13,35 w grupie otrzymującej małą dawkę (5 mg lub 10 mg) i 16,94w grupie otrzymującej dużą dawkę (10 mg lub 20 mg) w porównaniu do poprawy odnotowanej upacjentów otrzymujących placebo i zmiany wynoszącej 7,09.

Skuteczność arypiprazolu u dzieci i młodzieży z zespołem Touretta (arypiprazol: n = 32, placebo: n =29) oceniano również w przypadku podawania zmiennych dawek od 2 mg/dobę do 20 mg/dobę zdawką początkową wynoszącą 2 mg w trwającym 10 tygodni, randomizowanym badaniu w KoreiPołudniowej prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo.Pacjenci w wieku 6 - 18 lat uzyskali średni wynik 29 na skali TTS-YGTSS w pomiarze początkowym.Pacjenci otrzymujący arypiprazol wykazywali poprawę mierzoną zmianą wyniku o 14,97 na skaliTTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 10 tygodniu w porównaniu do poprawywynoszącej 9,62 w grupie placebo.

W obu wspomnianych badaniach krótkoterminowych nie określono klinicznego znaczeniaskuteczności tych wyników, biorąc pod uwagę działanie terapeutyczne w porównaniu do istotnegowpływu efektu placebo i niejasne skutki w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. Brak danychdługoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej niestabilnejchorobie.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnegoproduktu leczniczego zawierającego apypiprazol w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i

młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Arypiprazol jest dobrze wchłaniany, maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 3-5 godzin popodaniu. Arypiprazol w minimalnym stopniu ulega metabolizmowi przedukładowemu. Bezwzględnadostępność po doustnym podaniu arypiprazolu w postaci tabletek wynosi 87%. Spożywanie posiłkówo dużej zawartości tłuszczu nie wpływa na farmakokinetykę arypiprazolu.

Dystrybucja

Arypiprazol jest rozmieszczany w całym organizmie, pozorna objętość dystrybucji wynosi 4,9 l/kg, cowskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową. W stężeniach terapeutycznych arypiprazol idehydroarypiprazol wiążą się w ponad 99% z białkami surowicy, głównie z albuminami.

Metabolizm

Arypiprazol jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Proces ten przebiega trzemagłównymi drogami: dehydrogenacji, hydroksylacji oraz N-dealkilacji. Jak wynika z badań in vitro,enzymy CYP3A4 i CYP2D6 warunkują dehydrogenację oraz hydroksylację arypiprazolu, a N-dealkilacja jest katalizowana przez CYP3A4. Główną cząsteczką czynną znajdującą się w krążeniuogólnym jest sam arypiprazol. W stanie stacjonarnym aktywny metabolit, dehydroarypiprazol, stanowiokoło 40% AUC arypiprazolu w osoczu.

Eliminacja

Średni okres półtrwania arypiprazolu w fazie eliminacji wynosi około 75 godzin u osób opodwyższonej aktywności CYP2D6 i około 146 godzin u osób o obniżonej aktywności CYP2D6.Całkowity klirens arypiprazolu wynosi 0,7 ml/min/kg i jest to głównie klirens wątrobowy.Po doustnym podaniu pojedynczej dawki arypiprazolu znakowanego [14C], stwierdza się odpowiednio27 % i 60 % podanego pierwiastka radioaktywnego w moczu i kale. Mniej niż 1% niezmienionegoarypiprazolu zostaje wydalone z moczem i około 18% z kałem.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka arypiprazolu i dehydroarypiprazolu u dzieci w wieku 10 do 17 lat była podobna do farmakokinetyki u dorosłych, po korekcie różnic w masie ciała.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce arypiprazolu między zdrowymi osobami w podeszłymwieku a młodszymi osobami dorosłymi, nie stwierdzono także mierzalnego wpływu wieku nafarmakokinetykę arypiprazolu u pacjentów ze schizofrenią.

Płeć

Nie stwierdzono, aby farmakokinetyka arypiprazolu różniła się u zdrowych kobiet i zdrowychmężczyzn. Nie stwierdzono także żadnego mierzalnego wpływu płci na farmakokinetykę leku upacjentów ze schizofrenią.

Palenie tytoniu

Populacyjne badania farmakokinetyczne nie wykazały żadnych istotnych klinicznie różnic wfarmakokinetyce arypiprazolu zależnych od palenia tytoniu.

Rasa

Populacyjne badanie farmakokinetyczne nie wykazało żadnych istotnych klinicznie różnic wfarmakokinetyce arypiprazolu zależnych od rasy.

Zaburzenia czynności nerek

Stwierdzono, że charakterystyka farmakokinetyczna arypiprazolu i dehydroarypiprazolu jest podobna u osób z ciężkimi chorobami nerek i u młodych osób zdrowych.

Zaburzenia czynności wątroby

Badania obejmujące podanie pojedynczej dawki leku, przeprowadzone u osób z różnego stopniamarskością wątroby (klasy Child-Pugh A, B i C) nie wykazały, by zaburzenia czynności wątrobywpływały istotnie na farmakokinetykę arypiprazolu i dehydroarypiprazolu, jednak w badaniu wzięłoudział tylko 3 pacjentów z marskością wątroby typu C, co jest liczbą niewystarczającą dowyciągnięcia wniosków dotyczących zdolności metabolicznych tych pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczościoraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dlaczłowieka.

Istotne działanie toksyczne stwierdzano jedynie po podaniu dawek lub przy stopniu narażeniawyraźnie przekraczającym maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi, co wskazuje, żedziałanie takie jest ograniczone lub nie występuje w praktyce klinicznej. Obserwacje te obejmują:zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza (gromadzenie barwnika lipofuscyny i (lub)obumieranie komórek miąższowych) stwierdzany u szczurów po 104 tygodniach podawaniaarypiprazolu w dawce od 20 do 60 mg/kg mc. na dobę (średnia wartość AUC w stanie stacjonarnymprzekraczała 3 do 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki) izwiększenie częstości występowania raka nadnerczy, a także skojarzonej częstości występowaniagruczolaków lub raków nadnerczy u samic szczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg mc. nadobę (średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzipo podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Największa ekspozycja nie powodująca powstawanianowotworów u samic szczurów odpowiadała 7 krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniuzalecanej dawki.

Dodatkowo stwierdzono występowanie kamicy żółciowej, jako następstwo odkładania sięsprzężonych związków siarczanowych hydroksymetabolitów arypiprazolu w żółci małp, którymwielokrotnie podawano doustnie dawki leku od 25 do 125 mg/kg mc. na dobę (średnia wartość AUCw stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy wyższa niż wartość występująca u ludzi po podaniumaksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy wyższa niż po podaniu maksymalnej dawkizalecanej na podstawie przeliczenia mg/m2 pc). Jednak stężenie sprzężonych związków siarczanowychhydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mgna dobę, nie przekraczało 6 % stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodnibadania i jest znacznie niższe (6 %) niż granica rozpuszczalności określona in vitro.

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej u młodych szczurów i psów profiltoksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt orazbrak jest dowodów neurotoksyczności i niepożądanego wpływu na rozwój.

Wyniki przeprowadzonych w pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności wskazują, żearypiprazol nie ma właściwości genotoksycznych. Arypiprazol nie zaburzał płodności w badaniachtoksycznego wpływu na reprodukcję. Obserwowano toksyczny wpływ na rozwój, w tym także zależneod dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości oraz możliwy wpływ teratogenny u szczurów,którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC) oraz u królików,którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUCwystępującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi.

Toksyczny wpływ na ciężarne samice obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych,które powodują toksyczny wpływ na rozwój.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza

Żelaza tlenek, czerwony (E 172) - tylko w tabletkach o mocy 10 mg i 30 mgŻelaza tlenek, żółty (E 172) - tylko w tabletkach o mocy 15 mgIndygotyna lak (E 132) - tylko w tabletkach o mocy 5 mgMagnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

tabletki: 5 mg, 10 mg, 15 mg i 30 mg3 lata

tabletki: 20 mg2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

tabletki: 5 mg, 10 mg, 15 mg i 30 mg

Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku Opakowania: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 i 100 tabletek

tabletki: 20 mg

Blister OPA/Aluminium/PVCAluminium, w tekturowym pudełku Opakowania: 14, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 98 i 100 tabletek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia